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En el músculo esquelético, el acoplamiento Excitación-Contracción (EC) involucra una interacción directa, proteína-proteína, entre dos clases diferentes de canales iónicos: el receptor de rianodina (RyR1), que se encuentra presente en el retículo sarcoplásmico (SR) y el receptor de dihidropiridinas (DHPR), que se encuentra presente en la menbrana plasmática (o el sarcolema). Los DHPRs son canales iónicos sensibles al voltaje, y más concretamente, se trata de canales de calcio tipo L. Por su parte, los RyR1s son canales de calcio operados por ligando, y son los encargados de liberar calcio del SR. En respuesta a una despolarización eléctrica del sarcolema, el sensor de voltaje de los DHPRs se mueve, promoviendo la apertura de los RyR1s, e induciendo una liberación rápida del calcio del SR. El calcio así liberado interacciona con las proteínas de la maquinaria contráctil, provocando el acortamiento muscular.
La Enfermedad de los Cuerpos Centrales (CCD) es un padecimiento muscular hereditario, que se manifiesta, principalmente, como debilidad muscular y deformidades en los pies y en las caderas. Las personas que padecen CCD también presentan episodios de Hipertermia Maligna (MH), una enfermedad de origen fármaco-genético, en la que los individuos responden con ataques de fiebre, hipermetabolismo, y rigidez muscular, en respuesta a la aplicación de ciertos fármacos anestésicos. Ambas enfermedades (MH y CCD) se encuentran asociadas con mutaciones en el gene que codifica para el RyR1.
El laboratorio está enfocado, principalmente, a relacionar a las zonas del RyR1 donde se presentan estas mutaciones, con sus respectivas consecuencias fisiopatológicas. El trabajo consiste en generar nuevas construcciones de cDNA, que incluyan a las mutaciones involucradas. Subsecuentemente, los cDNAs que codifican, ya sea para el RyR1 normal (condición control), o las mutaciones investigadas, se inyectan directamente al núcleo de células derivadas del músculo esquelético. Las células se obtienen a partir de ratones transgénicos, que no expresan el gene que codifica para el RyR1 (RyR1 knock-out).
Mediante las técnicas de electrofisiología (patch clamp), y de microfluorometría, se pretende comparar los niveles de expresión de los DHPRs, su actividad como canales L, la liberación de calcio inducida por voltaje, los niveles relativos del calcio en el SR y la concentración del calcio libre intracelular. La pregunta principal que nos interesa resolver es cómo mutaciones en una misma proteína (RyR1) se pueden traducir en los diferentes síntomas observados en una u otra enfermedad (deformaciones y debilidad muscular, en el caso de la CCD, Vs hiperactividad dependiente de los fármacos, en el caso de la MH).